El hallazgo de una nueva forma genética de alzhéimer abre la puerta a cribados poblacionales y tratamientos personalizados

El síndrome de Down es una forma genéticamente determinada de enfermedad de alzhéimer. Es decir, nacer con la trisomía 21 es, en más del 90% de los casos, sinónimo de desarrollar este tipo de demencia. Esta realidad es algo que se sabe con certeza desde los últimos años y en la que la prestigiosa Unidad de Memoria del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona) y del Institut Recerca Sant Pau, pionera mundial, ha jugado un papel clave. Ahora sus investigadores acaban de dar otro paso más en la reconceptualización del alzhéimer al descubrir una nueva forma genéticamente determinada de esta enfermedad: aquellas personas que tienen dos copias del gen APOE4 desarrollarán la demencia en un alto porcentaje de casos. El estudio se ha publicado este lunes en 'Nature Medicine'. Sin los estudios previos que esta unidad hizo antes con el síndrome de Down, aseguran sus investigadores, no habría sido posible llegar a este descubrimiento que abre la puerta a los cribados poblacionales y a los tratamientos personalizados en el alzhéimer.

Los investigadores confían en que en un futuro próximo el alzhéimer siga los pasos de la Oncología y vea cómo se dispara la esperanza de vida de los pacientes

"Lo que hemos hecho es una reconceptualización de la arquitectura genética del alzhéimer", explica Juan Fortea, director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología de Sant Pau. "Nosotros no hemos descubierto este gen, que se conoce desde hace más de 30 años. Pero, hasta ahora, este se había considerado solo un factor de riesgo y no un genotipo causante de la enfermedad de alzhéimer", precisa el neurólogo.

Así, poseer el gen APOE4 no es que aumente las posibilidades de sufrir alzhéimer, sino que es 'per se' una causa genéticamente determinada de la enfermedad. "Ahora sabemos que prácticamente todo aquel que tiene este gen duplicado desarrolla la biología de alzhéimer", añade. Son personas que a los 60 o 65 años tienen hasta un 90% de posibilidades de manifestar síntomas.

Mercè Boada, neuróloga: "Los gobiernos deben decidir entre tener alzhéimer o reducir la polución"

¿Y cuántas personas tienen este gen duplicado? Entre un 2% y un 3% de la población, según Fortea. "De todos los pacientes con alzhéimer, representan entre un 15% y un 20%. Es decir, en una consulta de gente con demencia, entre un 15% y un 20% tienen el gen APOE4 duplicado", cuenta este neurólogo, que cree que toda la investigación desarrollada por su equipo en torno al síndrome de Down ha sido clave a la hora de alcanzar este hallazgo. Ya lo explicaba él mismo hace unas semanas en las páginas de este diario: "El síndrome de Down nos enseña más sobre el alzhéimer".

Paso adelante

Tanto en las personas con síndrome de Down como en las personas con el APOE4 duplicado se sabía que había un "riesgo" de alzhéimer. Pero durante décadas fue muy difícil medir este riesgo. "En el caso del síndrome de Down, por ejemplo, no había estudios de biomarcadores y, como la gente moría antes de desarrollar el alzhéimer [en la década de los 50, fallecían a los 10 años], este riesgo clínico quedaba diluido", explica Fortea. En 2021, el equipo de investigación de Sant Pau publicó un artículo donde estableció que la trisomía 21 es una causa determinada de alzhéimer. Fue un punto y aparte en la investigación de ambas patologías.

"El síndrome de Down nos enseña más sobre el alzhéimer"

— Juan Fortea. Director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología de Sant Pau

"Hemos aplicado este mismo prisma en el APOE4, porque se parece mucho al síndrome de Down y al alzhéimer autosómico dominante [que es otro tipo de alzhéimer genéticamente determinado, hereditario y muy minoritario]", cuenta Fortea. Ahora, el descubrimiento de la implicación real del APOE4 en el desarrollo de alzhéimer arroja luz sobre aspectos fundamentales para comprender la enfermedad. ¿Por qué? "Porque pasamos de no saber las causas del alzhéimer a saber que entre un 15% y un 20% de los casos se dan por el gen APOE4. Esto abre muchísimas oportunidades", dice con entusiasmo este investigador. Además, el neurólogo cree que este grupo de pacientes podría ser el principal beneficiado del Lecanemab, el fármaco ya aprobado en EEUU que reduce el deterioro cognitivo.

Alzhéimer a los 50: "Espero durante tres o cuatro semáforos hasta estar segura de que puedo cruzar"

De hecho, las principales oportunidades las experimentará la investigación. Por ejemplo, se podrían hacer estudios preventivos en la población (o cribados poblacionales) para conocer cuántas personas tienen este gen duplicado, con el fin de buscar estrategias que retrasen o prevengan la enfermedad. Fortea cree que al alzhéimer, en un futuro próximo, le espera el mismo camino que a la lucha contra el cáncer, que en apenas unas décadas vio cómo se disparaba la esperanza de vida de los pacientes. "En el alzhéimer ocurrirá como con la Oncología: tendremos diferentes subtipos de la enfermedad y podremos darles a cada uno un tratamiento personalizado". Hallazgos como el recogido este lunes en 'Nature' abren la puerta a la "medicina personalizada".

¿Qué se sabía hasta ahora?

Algunas mutaciones en tres genes (el APP, la presenilina 1 y la presenilina 2) están implicadas en el desarrollo de la enfermedad de alzhéimer autosómica dominante de inicio temprano. Hasta ahora, esta era la forma de alzhéimer considerada claramente genética (además del síndrome de Down, pero estos hallazgos son más recientes) y puede aparecer a partir de los 40 años. Es hereditario (algunas familias lo poseen y lo heredan de hijos a padres) y muy minoritario: representa menos de un 1% de todos los casos de alzhéimer. Las variantes de otros genes han sido asociadas con un riesgo aumentado de desarrollar la forma esporádica o de inicio tardío. Ya se sabía que el gen APOE, como explica el doctor Fortea, era un factor de riesgo genético fuerte para el alzhéimer de inicio tardío (a partir de los 60 o 65 años).

¿Qué es el alzhéimer precoz? Siete claves

En este trabajo, los investigadores evaluaron los cambios clínicos, patológicos y de biomarcadores del gen APOE4 de hasta 3.297 donantes de cerebro, incluyendo muestras de 273 del National Alzheimer's Coordinating Center (EEUU) y datos clínicos y de biomarcadores de más de 10.000 personas, incluyendo 519 de cinco grandes cohortes multicéntricas (de Europa y EEUU) de sujetos con biomarcadores de alzhéimer.

Los resultados sugieren que prácticamente todos los APOE4 mostraban patología de alzhéimer y tenían niveles más altos de biomarcadores asociados con la enfermedad a los 55 años en comparación con las personas con el gen APOE3. A los 65 años, más del 95% los APOE4 mostraban niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo (una característica patológica temprana clave en el alzhéimer) y el 75% tenían exploraciones de amiloide positivas.