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TERAPIA EXPERIMENTAL

Una nueva estrategia de inmunoterapia cura el cáncer de colon en ratones

Los investigadores del IRB Barcelona están convencidos de una pronta aplicación en humanos

Animales que iban a morir en cuestión de días se han recuperado y llevan una vida normal

Antonio Madridejos

Eduard Batlle y Daniel Tauriello, en el Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB Barcelona).

Eduard Batlle y Daniel Tauriello, en el Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB Barcelona). / ROBERT RAMOS

Investigadores del Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) han logrado que unos ratones afectados de cáncer de colon en fase avanzada sanaran por completo tras inhibir la producción en el tumor de una hormona, conocida técnicamente como TGF-beta, que neutralizaba la actividad defensiva del sistema inmunitario de los roedores.

"Cuando bloqueamos la acción de esta hormona, revertimos el proceso. Los linfocitos [células del sistema inmunitario] logran penetrar en el tumor y eliminan la metástasis", resume Eduard Batlle, investigador ICREA y responsable del laboratorio de cáncer colorrectal del IRB Barcelona. "Las alternativas terapéuticas son espectaculares -prosigue-. Ratones con la enfermedad muy avanzada, que iban a morir en cuestión de días, se recuperan y quedan inmunizados", añade.

Los detalles de la investigación se han publicado en la revista Nature. El científico neerlandés Daniele Tauriello, investigador posdoctoral en el IRB Barcelona, es el primer firmante. Batlle y su equipo ya habían descubierto hace años que una abundancia de la misma hormona en el cáncer de colon parecía predecir el riesgo de desarrollar metástasis.

"Estamos convencidos de que va a haber muchos pacientes que se beneficiarán de este hallazgo"

Eduard Batlle

Investigador ICREA en el Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona (IRB Barcelona)

En el nuevo estudio, realizado con un modelo de ratón que mimetiza la enfermedad en humanos, se curaron entre el 70% y el 80% de los animales. Sin embargo, la traslación no es siempre fácil. "No queremos vender humo porque hay terapias que luego no han funcionado en fases clínicas -dice Batlle-, pero estamos convencidos de que va a haber muchos pacientes que se van a beneficiar de este descubrimiento". ¿Cuando? Ya hay varios ensayos en marcha con cáncer de vejiga que emplean la misma estrategia. "En dos o tres años tendremos resultados", añade. El cáncer colorrectal es el segundo más frecuente en los países occidentales.

Los científicos han desarrollado un modelo de ratón que mimetiza el cáncer de colon avanzado en humanos

La inmunoterapia, es decir, terapias basadas en activar el sistema inmunitario contra las células cancerígenas, se ha convertido en los últimos años en un arma muy eficaz para tratar algunos tumores como el melanoma o el cáncer de pulmón, subraya el IRB Barcelona. "Hemos tenido un auténtico boom, un cambio de paradigma. Nos hemos dado cuenta de que activando el sistema inmune hay pacientes que se curan. Esto ha abierto las expectativas científicas y el interés de las farmacéuticas", dice Batlle.

"Sin embargo, hasta ahora, la mayoría de los tumores del colon parecían insensibles a este tipo de terapias y, por tanto, se había postulado que este tipo de tumor simplemente es invisible para el sistema inmunitario", prosigue el investigador. "Los pocos ensayos clínicos de inmunoterapia con pacientes portadores del subtipo de cáncer de colon más frecuente no estaban dando buenos resultados y no se comprendía bien por qué", recuerda Batlle.

Ahora, neutralizando la acción del TGF-beta, se ha observado que las células del sistema inmunitario logran infiltrarse y reconocen el tumor, combaten el cáncer e incluso previenen la aparición de metástasis en hígado y pulmón. "Actualmente tenemos buenas terapias quirúrgicas y de quimioterpia para el problema local, pero poco para la metástasis, que a la larga es lo que suele causar los fallecimientos", recuerda Batlle. Un vídeo muy sencillo del proceso, elaborado por el propio IRB Barcelona, se puede observar en Youtube.

Además, y más importante, los investigadores han demostrado que, combinando el inhibidor de TGF-beta con inmunoterapias ya disponibles, el efecto antitumoral se potencia y el sistema immunitario elimina de forma eficaz las metástasis ya establecidas.

El desarrollo

Alrededor del 40-50% de los pacientes con un tumor en el colon recaerán en la enfermedad en forma de metástasis, con tumores que se reproducirán principalmente en el hígado o el pulmón. "Cuando hay un diagnóstico de cáncer de colon en los estadios más avanzados, los oncólogos no tienen a su disposición tratamientos eficaces que puedan curar al paciente", explica Batlle.

Este trabajo abre la puerta a que se desarrolle el primer tratamiento basado en inmunoterapia para pacientes con cáncer de colon metastásico, y para aquellos pacientes con mal pronóstico pero que aún no han desarrollado metástasis. "Oncólogos y farmacéuticas iniciarán pronto ensayos clínicos que combinen inhibidores de TGF-beta, ya disponibles para uso clínico, con inmunoterapias.

Nature publica en el mismo número otro estudio de la farmacéutica Genentech que llega a las mismas conclusiones pero con cáncer de vejiga. "Este otro trabajo demuestra que el descubrimiento va más allá del cáncer de colon. Aparentemente múltiples tipos de tumores utilizan la misma estrategia -la elevación de los niveles de TGF-beta en el entorno- para hacerse invisibles al sistema inmunitario. Estos también podrían beneficiarse de las inmunoterapias basadas en inhibir la acción de esta hormona", opinan los científicos del IRB Barcelona.

Batlle admite que los inhibidores más prometedores, o incluso las combinaciones de varios de ellos, pueden tener algún efecto secundario, como crear problemas de autoinmunidad, pero opina que se puede mejorar. "Es un especto que hay que trabajar, pero por regla general las reacciones están bien controladas", concluye. A sus ratones les ha bastado 15 días de terapia. Luego quedan inmunizados.

Unos ratones muy especiales

Uno de los elementos más destacados del trabajo fue la creación de unos modelos de ratón que pudieran reproducir la enfermedad humana. "El desarrollo nos llevó cuatro años, pero acertamos plenamente", relata Batlle. Estudios anteriores se habían hecho tomando células humanas y poniéndolas en ratones inmunodeprimidos, pero precisamente eso no permite observar cómo reacciona un sistema inmunitario normal, añade el investigador del IRB Barcelona.


Tauriello aplicó a ratones de laboratorio cuatro de las mutaciones genéticas más comunes presentes en los tumores humanos de colon avanzados. Tras comprobar la similitud con los tumores humanos agresivos, se creó un biobanco de organoides tumorales -minitumores en tres dimensiones- para poder reintroducirlos de forma controlada en ratones inmunocompetentes (sin problemas en el sistema inmunitario). "Para estudiar el sistema inmunitario el tumor debe ser de ratón, de otro modo su organismo lo rechazaría", explica.


A través de este modelo que mimetiza las principales características del cáncer de colon metastásico desarrollado en pacientes, pudieron estudiar cómo las células cancerígenas conseguían ocultarse de la acción del sistema inmunitario.

Temas: Cáncer

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