Espermatozoides y óvulos humanos pronto podrán fabricarse en el laboratorio

Los científicos han descubierto los mecanismos que impulsan la reprogramación y diferenciación epigenética durante el desarrollo de las células germinales humanas, allanando el camino hacia un posible tratamiento futuro de la infertilidad.

Recientemente ha surgido una poderosa tecnología —conocida como gametogénesis humana in vitro (IVG)— que utiliza células madre pluripotentes (PSC), como las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes, para generar células germinales humanas con capacidad potencial de dar lugar a gametos maduros en cultivo, ofreciendo una puerta de entrada para el tratamiento de todas las formas de infertilidad, independientemente del género.

Sin embargo, la investigación de la IVG en humanos aún está en sus inicios y el objetivo actual es reconstituir el proceso completo de la gametogénesis humana.

Hasta la fecha, un desafío importante ha sido recapitular en la población fundadora de células germinales, o células germinales primordiales humanas (hPGC), un evento característico conocido como reprogramación epigenética, en el que la “memoria” parental heredada de las células, presente en su El ADN se restablece/borra, lo cual es necesario para la diferenciación adecuada de las células germinales.

Significativo avance

Ahora, en un estudio publicado en Nature , investigadores del Instituto para el Estudio Avanzado de Biología Humana (WPI-ASHBi) de la Universidad de Kyoto, dirigidos por el Dr. Mitinori Saitou, han identificado las condiciones de cultivo sólidas necesarias para impulsar la reprogramación epigenética y la diferenciación de células germinales en precursores de gametos maduros (las proespermatogonias y prooogonias mitóticas con capacidad de amplificación extensiva), logrando un nuevo hito para la investigación de IVG en humanos, según informan en un comunicado.

Trabajos anteriores del equipo de Saitou y otros grupos habían conseguido generar las llamadas células similares a células germinales primordiales humanas (hPGCLC) a partir de PSC in vitro, que recapitularon varias características fundamentales de hPGC, incluida la capacidad de propagarse.

Ineficiencia por superar

Sin embargo, estos hPGCLC no pudieron someterse a reprogramación y diferenciación epigenética. Aunque tales limitaciones podrían evitarse agregando hPGCLC con células gonadales embrionarias (no germinales) de ratón para imitar el microambiente del testículo/ovario, y así "reconstituir" eficazmente los tejidos, este proceso es muy ineficiente (aproximadamente sólo una décima parte de las células se diferencian).

Además, la introducción de células no humanas no es ideal ni práctica desde la perspectiva de la aplicación clínica. Por lo tanto, para lograr el objetivo final de la investigación de IVG en humanos, es esencial identificar las condiciones mínimas de cultivo necesarias para generar gametos humanos maduros.

Papel crucial

En su nuevo estudio, Saitou y sus colegas realizaron una evaluación basada en cultivos celulares para identificar posibles moléculas de señalización necesarias para impulsar la reprogramación epigenética y la diferenciación de hPGCLC en proespermatogonias y oogonias mitóticas.

Sorprendentemente, los autores descubrieron que la molécula de señalización del desarrollo bien establecida, la proteína morfogenética ósea (BMP), desempeñaba un papel crucial en este proceso de reprogramación y diferenciación de los hPGCLC.

Fabricación en serie

Es más, estas proespermatogonias/oogonias mitóticas derivadas de hPGCLC no solo mostraron similitudes en la expresión genética y los perfiles epigenéticos con la diferenciación real de hPGC en nuestros cuerpos, sino que también se sometieron a una amplia amplificación (más de 10 mil millones de veces).

Este descubrimiento permite la amplificación casi indefinida de proespermatogonias y oogonias mitóticas en cultivo, así como almacenar y reexpandir estas células según sea necesario, según los científicos.

Reprogramación epigenética

Los autores también revelaron los mecanismos potenciales de cómo la señalización de BMP puede conducir a la reprogramación epigenética y la diferenciación de hPGCLC, aunque reconocen que será necesaria más investigación para profundizar en esos mecanismos.

En cualquier caso, consideran que su estudio representa no sólo un avance fundamental en nuestra comprensión de la biología humana y los principios detrás de la reprogramación epigenética en humanos, sino también un verdadero hito en la investigación de IVG en humanos.

Desafíos técnicos y éticos

De todas formas, todavía quedan muchos desafíos por delante, especialmente si se consideran las implicaciones éticas, legales y sociales asociadas con la aplicación clínica de la IVG humana.

Hay que tener en cuenta al respecto que la capacidad de editar el ADN de los óvulos y espermatozoides podría llevar a la creación de embriones con características deseadas, lo que podría generar debates sobre la eugenesia y la manipulación genética.

Además, la IVG podría permitir que las personas solas tengan hijos con sus propios genes, lo que podría generar preocupaciones sobre la seguridad genética de los hijos.

Referencia

In vitro reconstitution of epigenetic reprogramming in the human germ line. Yusuke Murase et al. Nature (2024). DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-024-07526-6