Descubren un mecanismo que elimina las células perjudiciales originadas por los tratamientos oncológicos

Tras tratar un tumor con quimioterapia y radioterapia, se pueden originar unas células que se conocen como senescentes. Son células que no se dividen, que están involucradas en el proceso de envejecimiento y son resistentes a la muerte celular, pero todavía son activas metabólicamente. El problema es que cuando se acumulan, pueden poner en riesgo la recuperación de los pacientes. Pero una investigación liderada por la UB describe, por primera vez, un mecanismo molecular que podría impulsar el diseño de estrategias para eliminar las células senescentes en los pacientes oncológicos.

Este tipo de células pueden originarse por diversos mecanismos, "como por la exposición a la quimioterapia y radioterapia para tratar un tumor, así como por la acumulación de daño celular debida al envejecimiento», explica el profesor Joan Montero, antiguo miembro del Instituto de Bioingeniería de Catalunya (IBEC) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN) y principal autor del estudio. A su juicio, comprender los mecanismos de supervivencia de las células senescentes ayudará a abrir nuevos enfoques terapéuticos en la lucha contra el cáncer.

Para encontrar respuestas en este campo, el equipo de la UB ha trabajado con un modelo tumoral concreto, el melanoma, analizando además marcadores moleculares y terapias oncológicas con el fin de descifrar el papel decisivo de las proteínas de la familia BCL-2 en la supervivencia de las células senescentes. Esta familia de proteínas es clave en la regulación de la muerte celular y la integran diferentes proteínas con funciones diferentes: pueden promover la muerte celular o inhibirla.

«La mayoría de las terapias oncológicas activan el proceso de la apoptosis, un tipo de muerte celular programada, que está controlada por la familia de las proteínas BCL-2», detalla la investigadora y coautora Clara Alcon, del Departamento de Biomedicina de la UB. «Por eso, su actividad y regulación es decisiva para que las células tumorales respondan o no a una determinada terapia. Cuando un tumor resulta resistente a un tratamiento, la causa puede ser una mayor actividad de proteínas antiapoptóticas de esta familia que bloquean el proceso de muerte celular».

La adaptación

En la metodología del estudio, que se ha publicado en la revista 'Cell Death and Differentiation', del grupo 'Nature', se ha empleado la técnica denominada 'BH3 profiling' —desarrollada por el profesor Anthony G. Letai, en el Instituto Oncológico Dana-Farber y la Escuela Médica de Harvard—, a través de la cual los investigadores han encontrado cambios de expresión que siempre conducían a una adaptación para sobrevivir de las células senescentes, mediada por la BCL-xL, una proteína que impide el proceso de muerte celular.

«Cuando analizamos potenciales estrategias terapéuticas, observamos una actividad senolítica —es decir, capaz de eliminar células senescentes—, al inhibir de forma concreta la proteína BCL-xL. En el mecanismo, descubrimos que los niveles de la proteína HRK —una proteína reguladora que inhibe la BCL-xL— se reducía cuando se inducía la senescencia y, como resultado, daba lugar a una mayor disponibilidad de BCL-xL», explican los expertos.

«Así pues, cuando se reducen los niveles de la proteína HRK, la BCL-xL queda libre para activar su función de supervivencia: se une a la proteína BAK y, así, frena el proceso de muerte celular», añade el equipo.

Nuevas terapias

«Esta es la primera vez que se describe la base molecular que explica la adaptación de la proteína BCL-XL en la senescencia. Este descubrimiento abre el camino para desarrollar nuevas terapias que eviten la regulación a la baja de la proteína HRK o que desplacen la unión de BCL-xL con BAK para ser utilizadas como senolíticos», señalan los especialistas.

Por ahora, el equipo quiere impulsar nuevas investigaciones para comprobar si estos procesos moleculares se pueden replicar en otros tipos de tumores como el cáncer de pulmón. «Queremos evaluar si este mecanismo molecular que ahora describimos también está presente en otros tipos tumorales, y si está mediado por la interacción de las propias proteínas u otras de la familia BCL-2. En paralelo, también está previsto cubrir nuevas investigaciones para analizar el papel de la familia BCL-2 en el proceso de envejecimiento de distintos órganos y tejidos», concluyen Joan Montero y Clara Alcon.