Investigadores catalanes descubren una alteración neuronal que podría explicar el autismo y abrir la puerta a una terapia

Un equipo científico multidisciplinar del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) ha identificado un mecanismo molecular que podría ayudar a entender por qué se produce el autismo y, lo que es más importante, encontrar una terapia que revierta los síntomas. Todavía quedan muchas fases y años de investigación, para dar con ese tratamiento, pero el hallazgo es tan significativo y novedoso que ha sido publicado este miércoles en la revista 'Nature'.

"Hemos dado un paso pequeño pero conceptualmente muy importante porque nuestro trabajo ofrece nuevas perspectivas sobre cómo pequeñas modificaciones en proteínas reguladoras de la expresión génica pueden tener un impacto determinante en el desarrollo neuronal y abrir nuevas vías a explorar futuras terapias", explica Raúl Méndez, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Control Traduccional de Ciclo Celular y Diferenciación del IRB Barcelona.

El equipo científico ha descubierto que unas pequeñas alteraciones en la proteína neuronal CPEB4 están asociadas con el autismo

El 'pequeño paso' comenzó en 2018, cuando los investigadores descubrieron que en personas con autismo se pierde un microexón -fragmento corto de ADN- específico de la proteína CPEB4, que está relacionada con el mencionado trastorno de neurodesarrollo. Y el trabajo ahora publicado desvela por qué ese pequeño segmento, que afecta a ocho aminoácidos de una proteína que tiene 700, es esencial en la regulación de los genes neuronales.

En primer lugar, el equipo científico, a través básicamente de análisis in vitro de proteínas, de cultivos celulares y análisis en ratones, ha descubierto que la mencionada proteína es intrínsecamente desordenada, es decir, carece de estructura tridimensional definida y forma condensados, que son como "una especie de gotas de aceite dentro del agua que forma la célula".

Sin microexón, no es posible el funcionamiento neuronal normal

Pero sin microexón neuronal, "las gotitas se solidifican y cuando la neurona las estimula, no pueden disolverse, lo que impide la función normal neuronal", según explica el doctor Méndez. El trabajo realizado en el IRB, que también ha sido liderado por Xavier Salvatella, es uno de los primeros que explican cómo se forman y regulan estas proteínas desordenadas.

La relación con el autismo

En segundo lugar, han encontrado una relación entre esta disfunción con el autismo, puesto que la falta de dinamismo hace que los ARNm almacenados en esas gotitas, donde se encuentran genes que anteriormente se habían asociado con el autismo, no se liberen cuando se estimulan las neuronas. Y, en tercer lugar, al descubrir el posible origen, se abren vías a encontrar una terapia reparadora.

La novedad es triple pero el desarrollo de fármacos lleva años o décadas, por lo que todavía "queda mucho" hasta que se encuentre el posible tratamiento

"La novedad es triple", indica Méndez, quien también advierte de que el desarrollo de fármacos lleva años o décadas, por lo que todavía "queda mucho" hasta que se encuentre el posible tratamiento que aminore los síntomas del autismo, dado que los investigadores están aún en una "etapa exploratoria".

En cualquier caso, el posible abordaje terapéutico también sería novedoso porque "normalmente los fármacos atacan a una proteína sola", mientras que el descubrimiento da paso a abordar la capacidad de las proteínas de formar esas gotas, esos condensados, en cientos de proteínas. Se trataría de introducir una pequeña secuencia de aminoácidos en las células para restaurar parcialmente la función de CPEB4 y, potencialmente, revertir los síntomas. Ya se ha probado en laboratorio y, en una fase inicial, y funciona.

El posible abordaje terapéutico se ha probado en laboratorio y, en una fase inicial, funciona

Las disfunciones mencionadas en las neuronas se producen durante el embarazo y aún se desconoce la causa pero la "principal hipótesis" de los investigadores es que se originan cuando la madre sufre mucho estrés. Anteriores investigaciones ya han relacionado esta circunstancia con el desarrollo de síntomas de autismo en el hijo y las funciones de la proteína CPEB4 también se producen como respuesta a una situación de tensión, de ahí que se vaya a seguir investigando dicha hipótesis.

El envejecimiento

Alrededor del 20% de los casos de trastorno autista están vinculados a una mutación genética específica, pero en el 80% restante no se sabe la causa, por lo que el descubrimiento sobre el comportamiento de la proteína CPEB4 podría arrojar luz sobre el origen de estos casos.

El hallazgo también podría aportar luz sobre patologías neurodegenerativas vinculadas al envejecimiento

Pero, además, los nuevos datos sobre la regulación génica de las neuronas, mediante la formación de condensados, podrían iluminar cómo se producen muchas de las patologías neurodegenerativas vinculadas al envejecimiento. "Hemos visto la relación de los agregados, esas gotitas, con una enfermedad del neurodesarrollo pero la pérdida de dinamismo que se produce en las neuronas es acumulativa, por lo que conceptualmente vemos que puede tener relación con enfermedades neurodegenerativas", indica Méndez.

Por todo ello, las tres principales vías de investigación futuras son sobre la causa que genera la disfunción neuronal y podría provocar autismo; hallar la posible terapia que revierta los síntomas y averiguar su posible conexión con las enfermedades neurodegenerativas. No obstante, para todo ellos hace falta equipos multidisciplinares y financiación suficiente, según advierte el investigador del IRB Barcelona.