Cómo funciona la primera vacuna de ADN contra el covid que se ha aprobado en el mundo

India tiene previsto empezar a administrar este mes la primera vacuna de ADN para combatir el covid-19. Se llama ZyCoV-D, ha sido desarrollada por la empresa Zydus Cadila y no es solo la primera vacuna de ADN diseñada para combatir esta enfermedad, sino que es la primera inyección de la historia que emplea esta tecnología en humanos. 

Las primeras investigaciones llevadas a cabo sobre este tipo de vacuna se remontan a principios de los años 90, pero hasta ahora solo habían sido aprobadas en animales, como es el caso de la inyección contra la enfermedad pancreática en salmones, la que se usa contra el virus del Nilo Occidental en caballos o la de melanoma canino, para perros. 

Ahora, esta tecnología también se usará en humanos, después que el Controlador General de Medicamentos de la India (DCGI, por sus siglas en inglés) diera luz verde a su aprobación para su uso de emergencia: “La vacuna de ADN representa un paso importante, ya que es la primera vacuna ADN en mostrar eficacia contra el covid-19 en humanos, y significa que las otras vacunas de ADN que se están desarrollando podrían funcionar y contribuir al esfuerzo global de vacunación”, indica a Verificat Adelaida Sarukhan, inmunóloga y redactora científica del Instituto de Salud Global (ISGlobal) de Barcelona. 

Una vacuna diferente

La vacuna de ADN está compuesta de pequeños fragmentos de material genético que, insertados en unos plásmidos —pequeña molécula de ADN circular que se encuentra en bacterias y otras células— contienen información de cómo se produce la proteína Spike, el antígeno que enseñará a las células del sistema inmunitario a detectar al SARS-CoV-2. 

"Las vacunas de ADN llevan estudiándose mucho tiempo, pero presentaban varias dificultades que se han ido solventando con el tiempo y la investigación, como la necesidad que tienen de entrar en el núcleo celular, lo cual hace que su administración sea un poco más compleja porque tiene que atravesar dos membranas: la celular y la del núcleo", indica a Verificat Jorge Carrillo, investigador en IrsiCaixa y vocal de la Sociedad Española de Inmunología (SEI). 

Esto es justamente lo contrario a lo que ocurre con las vacunas de ARN mensajero, como las de Pfizer y Moderna, en las que el material genético solo tenía que acceder al citoplasma celular y no llegaba a entrar en el núcleo. Las vacunas de ADN precisan de este paso extra, porque es allí donde se junta con el ARN mensajero, el ‘escriba’ que copia la información del ADN y lo convierte en manual de instrucciones para producir proteínas. 

¿Modificarán mi ADN?

Eso está relacionado con la segunda gran duda de las vacunas de ADN: que, como tienen que penetrar dentro del núcleo, exista la posibilidad de que pudiera integrarse dentro del ADN: “La posibilidad de que (los plásmidos) se integren en el ADN del huésped y causen mutaciones o resulten en la activación de oncogenes (causantes de tumores) fue una de las principales preocupaciones sobre las vacunas de ADN, cuando se empezaron a desarrollar hace más de 25 años”, señala Sarukhan. 

O sea, que existe la posibilidad de que el material genético de las vacunas se integre en las células y pueda causar mutaciones. Ahora, ¿cuánto de probable es? Según los primeros estudios realizados, la frecuencia es extremadamente baja, incluso cuando se usa un sistema de detección altamente sensible: “Es por lo menos tres órdenes de magnitud más baja (1.000 veces menor) que la tasa espontánea de mutaciones en nuestro ADN”, especifica Sarukhan. 

Además, no se ha encontrado evidencia de integración al ADN del huésped en los numerosos estudios preclínicos y más de 500 ensayos clínicos (en humanos), usando diferentes tipos de plásmidos y genes. 

Un plásmido muy básico

Con la investigación de los últimos años, se han conseguido desarrollar plásmidos con los que la integración del ADN en las células no es posible, ya que las vacunas se quedan de forma episomal (libre) en el núcleo celular durante un tiempo limitado. “El ADN termina degradándose con el tiempo, de forma que la expresión de la proteína es transitoria", concluye Carrillo. 

Este avance se ha producido gracias a reducir al mínimo la cantidad de ADN que se introduce en las células, esto es, "solo aquella parte del ADN que codifica para la proteína que tú quieres, y el mínimo de ADN necesario para producir el plásmido", añade. 

El principal escollo de las vacunas de ADN

Dicho lo cual, cabe hacerse una pregunta: si el riesgo de integración del ADN en las células no ha sido una enorme preocupación para los científicos, ¿por qué no se han aprobado antes este tipo de vacunas? Porque no es tan fácil que el plásmido llegue el núcleo y esto hace que estas vacunas tengan una baja inmunogenicidad (la respuesta inmune que inducen no es muy fuerte). Por eso esta vacuna de ADN no precisa de agujas intramusculares, sino que emplea un inyector intradérmico; ya que es bajo la piel donde abundan las células fagocíticas, un tipo que “captura de manera más eficiente el plásmido”, explica Sarukhan. También por eso, añade, “se necesitan tres dosis en vez de dos”. 

La empresa desarrolladora es Pharmajet, quien indica en su página web que el contenido se inocula a través de un rayo comprimido que penetra en la zona subcutánea de la piel. Otra característica que hace a la vacuna de ADN de la India diferente a las demás es que se administra en tres dosis —al igual que la vacuna cubana Abdala—, cada una separada 28 días de la anterior. La inyección prevé ser la primera en administrarse a menores de edad en el país (a partir de los 12 años).

Ventajas de las vacunas de ADN

Además de que es mucho más barato de producir que el ARN mensajero, el ADN presenta la ventaja logística respecto a las de ARNm de que se conserva a temperaturas más accesibles: entre 2 y 8ºC, frente a los -60º/-80ºC de las ARNm, porque se trata de un material genético más estable. Además, en el caso de la vacuna india, “ha mostrado buena estabilidad a temperaturas de 25ºC durante al menos tres meses”, lo que “facilitará su transporte y almacenamiento, y reducirá cualquier imprevisto relacionado con la ruptura de cadena de frío que conduzca al desperdicio de las vacunas”. 

Los resultados de los ensayos, aún sin publicar

Lo que aún no se ha hecho público son los resultados de eficacia en ensayos clínicos. Según una nota de prensa del fabricante, esta vacuna tiene una eficacia del 67% frente a la infección sintomática, y del 100% frente a enfermedad moderada, según la nota de prensa. El texto también precisa que no se produjeron casos graves o muertes por covid-19 tras la administración de la segunda dosis de la vacuna.

Estos porcentajes son inferiores a los que habrían presentado Pfizer y Moderna para sus vacunas, pero Carrillo insiste en que los resultados no deben compararse de forma directa: “En estos porcentajes intervienen muchos factores: desde la tasa de prevalencia de la enfermedad que tengas en el momento de evaluar tu vacuna, hasta la cepa de virus que está circulando".

El inmunólogo también recuerda que la cepa mayoritaria en la India es la delta: “Puede parecer que un 67% de protección es más bajo si lo comparas con el 90% de Pfizer o Moderna, pero no hay que olvidar que estas últimas hicieron sus estudios con la cepa de Wuhan", que es, en comparación con la delta, mucho menos transmisible, contagiosa, y mortal.  

Estos porcentajes han salido después de superar ensayos clínicos de fase I/II y fase III, el último con más de 28.000 voluntarios, 1.000 de los cuales contaban entre 12 y 18 años de edad. En la nota también se indica que no se produjeron casos graves o muertes por covid-19 tras la administración de la segunda dosis de la vacuna. 

Que no se hayan hecho públicos esos estudios no significa que no existan. "Si la agencia regulatoria de la India ha aprobado esta vacuna para su uso de emergencia es porque ellos disponen de toda la información necesaria. Si no la tuvieran, no se habría aprobado de ninguna forma. Es imposible”, concluye Carrillo. 

Más vacunas de ADN en camino

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La de la India ha sido la única vacuna que ha sido aprobada, pero al menos una docena más están en fase de desarrollo. Dos, de hecho, ya están en fases avanzadas de investigación: la de la farmacéutica estadounidense Inovio Pharmaceuticals, con sede en Pensilvania, y la de la AnGes, ubicada en Osaka (Japón). 

Además de para tratar el covid-19, ya se ha propuesto emplear esta tecnología para combatir otros tipos de enfermedades, y mucho antes de la pandemia, como contra alergias, algunos tipos de cáncer, el virus respiratorio sincicial, la gripe, y el papiloma humano.