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AVANCES DE CIENCIA

El manual para "reescribir" tus genes

Una rápida mirada sobre el futuro de la epigenética, la disciplina que estudia como como la historia del individuo influyen sobre la expresión de sus genes

David Bueno, investigador de genética de la Universidad de Barcelona, reflexiona sobre estas cuestiones en su nuevo libro que sale a la venta en septiembre

David Bueno i Torrens

El manual para "reescribir" tus genes

Fragmento de "Epigenoma para cuidar tu cuerpo y tu vida" de David Bueno i Torrens (Plataforma Editorial, 2018).

Selección a cargo de Valentina Raffio

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El futuro de la epigenética

La ciencia es un conjunto de conocimientos estructurados que se obtienen siguiendo métodos observacionales, hipotético-deductivos o experimentales claramente establecidos, de los que se deducen principios y leyes generales con capacidad predictiva. Esto permite que cualquier investigador en cualquier lugar del mundo pueda reproducir un experimento para comprobar, ampliar o falsar los resultados previamente obtenidos. El conocimiento científico, pues, se enraíza fuertemente en el pasado, en los datos, hipótesis y teorías existentes, a partir de los cuales se van construyendo día a día nuevos conocimientos. Pero si algo caracteriza también este método de obtener conocimiento es que mira siempre hacia el futuro. En un libro de divulgación científica como este, pues, no puede faltar un último capítulo para hablar del futuro.

"Hablar del futuro de la epigenética es como abrir un libro con solo un puñado de páginas escritas y el resto todavía en blanco, esperando que los científicos las vayan completando"

David Bueno i Torrens

'Epigenoma para cuidar tu cuerpo y tu vida' (Plataforma Editorial, 2018)

Hablar del futuro de la epigenética es como abrir un libro con solo un puñado de páginas escritas y el resto todavía en blanco, esperando que los científicos las vayan completando. Es mucho lo que sabemos si lo comparamos con lo que sabíamos hace tan solo veinte o treinta años, pero todavía es mucho más lo que nos falta por aprender. A lo largo del libro ya he mencionado este extremo varias veces. Se espera mucho de los proyectos internacionales que hay en marcha, como el Proyecto Epigenoma Humano, y de la multitud de equipos que trabajan en campos más concretos, pero no por ello menos interesantes, relacionados con la epigenética.

El Proyecto Epigenoma Humano, que se encuentra bajo los auspicios del Consorcio Internacional para el Epigenoma Humano (International Human Epigenome Consortium, o IHEC), cuenta con la participación de diversos países en todo el mundo, entre los cuales destacan los Estados Unidos, Canadá, la Unión Europea en su conjunto, Japón, Australia, Hong Kong, Singapur y Corea del Sur. Terminada ya la primera fase, consistente en establecer el patrón básico del epigenoma humano, que fue publicado en 2015, ahora pretende establecer hasta un millar de epigenomas con el ob jetivo de poder comparar las diferencias existentes entre ellos. Para que nos hagamos una idea de cómo ha estado creciendo la investigación en el campo de la epigenética en estas últimas tres décadas, en 1990 se publicaron menos de cien trabajos científicos sobre epigenética y epigenoma, en el 2000 fueron unos trecientos y en 2010 se superaron los tres mil. Y en 2017, cuando empecé a escribir este libro, la cifra superó los once mil trabajos publicados desde el 1 de enero de ese año hasta el 31 de diciembre.

Enfermar

Uno de los campos donde la epigenética está dando más frutos es en el relacionado con las enfermedades cancerosas. Como he comentado diversas veces a lo largo del libro, uno de los descubrimientos relativamente recientes más importante en el campo de las enfermedades oncológicas ha sido que muchos procesos tumorales se inician por errores en las regulaciones epigenéticas, las cuales pueden silenciar erróneamente genes supresores de tumores –que son los encargados de mantener la proliferación celular a raya– o hacer que los oncogenes se expresen sin control –los oncogenes son los encargados de estimular la división celular.

"La alteración del epigenoma puede producir muchos efectos y muy variados. Enfermedades cerebrales como el párkinson y alzhéimer, la depresión o la esquizofrenia, también pueden verse favorecidas por determinados cambios epigenéticos"

David Bueno i Torrens

'Epigenoma para cuidar tu cuerpo y tu vida' (Plataforma Editorial, 2018)

Pero no es el único caso, en absoluto. A lo largo del libro hemos visto que la alteración del epigenoma puede producir muchos efectos y muy variados. Enfermedades cerebrales como el párkinson y alzhéimer, la depresión o la esquizofrenia, también pueden verse favorecidas por determinados cambios epigenéticos. Incluso el aprendizaje los provoca, y los azares de la vida pueden alterar el epigenoma favoreciendo determinados tipos de comportamiento. Hipertensión, diabetes, enfermedades coronarias, autoinmunitarias, procesos inflamatorios, etcétera; los ejemplos que he ido citando son también muchos y variados, y es de prever que se amplíen a medida que se vaya profundizando en su estudio.

Hay una pregunta que surge de todos estos datos. Si determinadas alteraciones en el epigenoma pueden producir una miríada de trastornos, ¿no sería posible corregirlos alterando de nuevo las modificaciones epigenéticas correspondientes? ¿Puede existir una terapia epigenética? No solo puede existir, sino que en algunos casos ya se está ensayando. Para terminar el libro, vamos a hablar de las posibilidades de la terapia epigenética.

Curar

Intuitivamente, si se identifica que el origen de una enfermedad, pongamos por ejemplo de un proceso tumoral, es debida a una metilación excesiva de determinados genes, lo más lógico es pensar en usar algún tipo de fármaco que elimine este exceso de grupos metilo. Estos fármacos ya existen, y algunos de ellos se encuentran en fase de prueba. Consisten en sustancias, como por ejemplo las denominadas decitabina y procainamida, que bloquean la acción de las DNMT. Recuerde el lector del capítulo 4 que las DNMT (o metiltransferasas del ADN) son las enzimas encargadas de unir los grupos metilo a las zonas adecuadas del material genético (las islas CG de las que también he hablado). Si se inhibe la acción de estas enzimas, las células cancerosas, cuando se dividen, no pueden metilar sus genes, lo que en teoría podría ayudar a restablecer el patrón epigenético normal.

"El problema, todavía no resuelto, es que estas sustancias bloqueantes no distinguen unos genes de otros, lo que provoca un patrón global de hipometilaciones, que puede tener otros efectos secundarios"

David Bueno i Torrens

'Epigenoma para cuidar tu cuerpo y tu vida' (Plataforma Editorial, 2018)

El problema, todavía no resuelto, es que estas sustancias bloqueantes no distinguen unos genes de otros, lo que provoca un patrón global de hipometilaciones, que puede tener otros efectos secundarios. De hecho, la procainamida como fármaco que bloquea las DNMT se descubrió de forma acciental, por sus efectos secundarios. Se trata de un anestésico que se había usado años atrás y que se abandonó porque provocaba inestabilidades cromosómicas, como roturas. Precisamente, estas inestabilidades eran debidas a su efecto inhibidor de las metilaciones epigenéticas. En este sentido, los trabajos actuales pretenden dirigir estos agentes a zonas concretas del cuerpo, a las células tumorales, para que ignoren y no alteren las metilaciones de las demás.

De forma paralela, también se están ensayando fármacos que inhiben la acción de las enzimas deacetilasas, que controlan el grado de acetilación de las proteínas histonas. Recuerde el lector que en el capítulo 4 también hablé de este otro tipo de modificaciones epigenéticas que se producen sobre las histonas que acompañan al ADN. Algunos de estos fármacos son el butirato y el fenilbutirato, los cuales también presentan efectos secundarios importantes, puesto que no distinguen las células sobre las que deben actuar. También en este caso, los trabajos actuales pretenden dirigir estos agentes a células concretas y conseguir que ignoren y no alteren las acetilaciones de las demás.

A principios de 2018 había más de treinta fármacos diferentes que actúan sobre las modificaciones epigenéticas en fase de experimentación clínica o preclínica. Veamos algunos ejemplos concretos. Por ejemplo, uno de los efectos de la diabetes es la degeneración de los capilares sanguíneos que riegan la retina, lo que termina provocando ceguera. Se ha visto que esta retinopatía, que es como se conoce esta patología, se debe, entre otros factores, a diversos cambios epigenéticos que afectan genes como los denominados Sod2, MMP-9 y LSD1, entre otros. Pues bien, se ha ensayado el uso de agentes bloqueantes de las DNMT como la 5-azacitidina y la 5-aza-20-desoxicitidina, lo que ha permitido reducir la afectación de las personas afectadas. En el caso de las dolencias oculares, sin embargo, el número de posibles efectos secundarios se reduce drásticamente, puesto que los fármacos se pueden suministrar directamente dentro del globo ocular, sin que afecten a otros sistemas. La Food and Drug Administration de los Estados Unidos (equivalente a un Ministerio de Sanidad y Consumo, para entendernos) ha aprobado ya su uso comercial. Pruebas similares se han realizado para tratar disfunciones cardíacas causadas por errores epigenéticos y también algunas patologías cerebrales como la esquizofrenia y diversos problemas metabólicos, como la obesidad.

También los efectos que causan los traumas de infancia sobre el epigenoma de algunos genes, que cursan en forma de ansiedad, síndrome de estrés postraumático, estrés crónico, depresión, etcétera, podrían ser revertidos con estos fármacos. No se ha estudiado en personas, sino en roedores. En los primeros experimentos que se realizaron, se vio que el uso indiscriminado de agentes que actúan sobre las acetilaciones de las histonas no solo no disminuye estos efectos, sino que los empeora. Sin embargo, estudios posteriores demostraron que si estos fármacos se acompañan de tratamiento psicológico, el efecto es claramente positivo. Parece ser que, si se hace revivir el trauma a los individuos afectados al mismo tiempo que se les suministran los fármacos, los efectos sobre la ansiedad, el estrés, la depresión, etcétera, disminuyen significativamente. Esto es debido a que, al revivir el trauma, se activan los mismos genes, y de alguna forma esta activación sirve de baliza para la acción de los productos farmacológicos. Es, por así decir, una manera de atraerlos hacia las células y los genes donde deben actuar.

"También los efectos que causan los traumas de infancia sobre el epigenoma de algunos genes, que cursan en forma de ansiedad, síndrome de estrés postraumático, estrés crónico, depresión, etcétera, podrían ser revertidos con estos fármacos"

David Bueno i Torrens

'Epigenoma para cuidar tu cuerpo y tu vida' (Plataforma Editorial, 2018)

De igual modo se están ensayando terapias epigenéticas para tratar el dolor, especialmente el crónico y la fibromialgia. Un trabajo publicado en 2017, por ejemplo, identificó alteraciones en las modificaciones epigenéticas de las histonas asociadas a determinados genes implicados en la nocicepción. La nocicepción es el proceso neuronal mediante el cual se codifican y procesan los estímulos potencialmente dañinos contra los tejidos. Se considera que en algunos casos el dolor crónico puede ser debido a una activación anómala de los genes implicados en este proceso, por lo que el restablecimiento del epigenoma podría llegar a ser un tratamiento efectivo en estos casos.

Curiosamente, se ha visto que algunos fármacos tradicionales también actúan a este nivel, el de las modificaciones epigenéticas, sin que se supiese hasta ahora, lo que abre un sinfín de nuevas posibilidades de estudio. Por ejemplo, en 1962 se empezó a utilizar un fármaco conocido como valproato –que, por cierto, fue descubierto mucho antes, en 1881– para tratar determinados problemas cerebrales, como el trastorno bipolar. Conocido antiguamente como psicosis maniacodepresiva, el trastorno bipolar incluye un conjunto de trastornos del ánimo que se caracterizan por fluctuaciones notorias en el humor, el pensamiento, el comportamiento y la capacidad de realizar actividades de la vida diaria. Pues bien, se ha visto que este producto farmacológico actúa in hibiendo algunas enzimas implicadas en modificaciones epigenéticas, como las deacetilasas encargadas de regular el patrón de acetilación de las histonas y las DNMT, que metilan el ADN. También se ha descubierto que el efecto antidepresivo de otro fármaco conocido como SAM (las iniciales de S-adenosil-L-metionina) es debido, al menos en parte, a su acción sobre la metilación del ADN, en este caso incrementándola. Y todavía podemos remontarnos más atrás en el tiempo. Diversos estudios realizados en centros de investigación en China, el último de los cuales fue publicado a finales de 2017, han proporcionado pruebas de que algunos medicamentos tradicionales de esta cultura, lo que se viene llamando medicina tradicional china, basados en la combinación de hierbas medicinales, actúan también sobre el epigenoma. A pesar de que no aportan datos concretos de esta interacción, el análisis de los principios activos que contienen puede arrojar luz sobre estos procesos y proporcionar la base para generar nuevos medicamentos más eficaces y controlados. Según este trabajo publicado en 2017, el 29,8 % de los 48.491 principios activos contenidos en las 3.294 hierbas medicinales usadas por la medicina tradicional china pueden actuar sobre el epigenoma.

Pero no hace falta ir tan lejos. Uno de los muchos remedios de las abuelas, por ejemplo contra el resfriado y el dolor de garganta o contra la dermatitis o la conjuntivitis, entre otras dolencias, se basa en el uso del tomillo en forma de infusión. Pues bien, se ha visto que uno de los principios activos del tomillo, un grupo de sustancias químicas denominadas flavonas, pueden actuar sobre las metilaciones del ADN.

Nuevamente quiero advertirles aquí sobre el uso de medicinas alternativas. El hecho de que algunos productos tradicionales actúen sobre el epigenoma no implica que estos mismos productos puedan curarnos de cualquier dolencia, especialmente de las graves. Si alguien les dice que con una infusión de hierbas, por muchas que haya y muy sonoros que sean sus nombres, se van a curar de cáncer, alzhéimer, etcétera, por favor, no le crean. Ciertamente, los principios activos que contienen las hierbas medicinales hacen que puedan ser efectivas contra dolencias simples, como un dolor de garganta, o como adyuvantes en algunos aspectos de tratamientos farmacológicos, pero la cantidad de los principios activos que contienen y su especificidad no es en absoluto suficiente para curar enfermedades graves. Ninguna. Lo que les he contado en estos últimos párrafos debe interpretarse como la posibilidad –y me atrevo a decir necesidad– de que la medicina científica examine estos principios activos para que experimentalmente pruebe cuáles pueden ser útiles en cada caso, en qué cantidad y con qué tipo de tratamiento.

Amar

Los trabajos sobre el epigenoma son cada vez más abundantes e irán en aumento como lo han hecho hasta ahora. Es todavía un campo de investigación muy joven, pero, como espero que el lector haya podido apreciar, el número de posibilidades es muy alto y su importancia, enorme, lo que le augura un futuro muy prometedor.

"La mejor manera para tener un epigenoma que nos sea favorable, es decir, que nos permita mantener una buena calidad de vida"

David Bueno i Torrens

'Epigenoma para cuidar tu cuerpo y tu vida' (Plataforma Editorial, 2018)

Sin el epigenoma, nuestro genoma no funcionaría correctamente –de hecho, no funcionaría en absoluto–, y sin el genoma la vida no sería posible. El epigenoma va ligado a nuestra vida, y nuestro estilo de vida lo condiciona. Como hemos ido viendo a lo largo de los capítulos precedentes, dependen el uno del otro. Conocer el epigenoma, cómo se producen las modificaciones epigenéticas y qué factores las condicionan es una herramienta muy potente para comprender por qué somos como somos, por qué enfermamos y qué podemos hacer al respecto. Como he ido repitiendo también varias veces, la mejor manera para tener un epigenoma que nos sea favorable, es decir, que nos permita mantener una buena calidad de vida, es llevar una vida tan sana como sea posible en lo que respecta a la alimentación y la práctica deportiva, evitando el consumo de sustancias tóxicas, ocupando nuestra mente en actividades proactivas que nos estimulen y evitando, en nosotros mismos y en los que nos rodean, las situaciones traumáticas. Aunque pueda parecer una redundancia, la mejor manera de vivir dignamente es viviendo con dignidad.

He dejado un trabajo especialmente emotivo para el final. No sé si se habrán fijado, pero en una de las dedicatorias del libro cito a mi esposa, «por modificar mi epigenoma de la mejor manera posible, a través de la amistad y del amor». También hice un comentario similar en el capítulo 1, con relación a un amigo, «con quien llevo más de cuarenta años de amistad compartida, lo que, sin duda, ha influido en nuestros respectivos epigenomas». ¿El amor y la amistad también modifican el epigenoma? Pues sí. Y hay varios trabajos al respecto.

"¿El amor y la amistad también modifican el epigenoma? Pues sí. Y hay varios trabajos al respecto"

David Bueno i Torrens

'Epigenoma para cuidar tu cuerpo y tu vida' (Plataforma Editorial, 2018)

Por ejemplo, en un trabajo publicado en abril de 2018, mientras estaba dando los últimos retoques a este libro, se examinó cómo las relaciones de amistad y el sentimiento de unión a la pareja modifican el epigenoma. No se realizó en personas, sino en unos animales muy curiosos con los que también compartimos más del 90 % del genoma, los llamados perritos de las praderas. Los perritos de las praderas son unos roedores –no son perros, aunque el nombre común parezca indicar lo contrario– muy utilizados en estudios de sociabilidad, tanto desde la perspectiva sociológica como también biológica y genética. Viven en grupos sociales razonablemente amplios, muestran solidaridad entre ellos y preferencias en sus relaciones de «amistad» y tienen una relación monógama con su pareja que dura toda la vida. En este trabajo final que les comento, se vio que las relaciones de amistad y la relación con la pareja condicionan modificaciones epigenéticas en uno de los genes relacionados con la vasopresina, el gen V1aR. Se trata de uno de los receptores de este neurotransmisor, que está implicado en la sensación de miedo y la respuesta a esta emoción. Concretamente, favorece su sociabilidad y disminuye el estrés provocado por las posibles amenazas del entorno, lo que genera sociedades más armónicas. Aunque no se ha analizado en personas, parece que la amistad y el amor también benefician nuestro epigenoma.

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